干货|CAR-T产品质量控制与国内外法规梳理

T细胞是人体免疫系统的主力军，负责攻击并清除肿瘤细胞，维护人体健康，但肿瘤细胞会通过不断变异获得一层伪装，让T细胞误认它是正常细胞，进而逃脱T细胞的“攻击”而不断繁殖扩散，如果能让T细胞练就“火眼金睛”，看破肿瘤细胞的伪装，重新识别并将其清除，则能达到治疗的目的，在这一思路下，CAR-T细胞免疫疗法应运而生。

嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T，Chimeric antigen receptor T cell）是指通过基因修饰技术将带有特异性抗原识别结构域及 T 细胞激活信号的遗传物质转入 T细胞，也就是给T细胞装上定位导航装置CAR，使 T 细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活。T 细胞识别肿瘤细胞后，通过分泌穿孔素、颗粒酶素 B 等直接杀伤肿瘤细胞，表达TNF（肿瘤坏死因子）配体诱导肿瘤细胞凋亡，并通过分泌细胞因子募集人体内源性免疫细胞去杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的；同时，还可形成免疫记忆 T 细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。

目前该疗法在全球研发非常火热，根据clinicaltrial.gov 网站数据，全球共有800项CAR-T细胞临床试验，中国446项。

CAR构建体通常通过病毒载体引入T细胞。通常使用的载体是逆转录病毒和慢病毒载体，随机整合到宿主T细胞基因组中。

下面，我们以慢病毒载体转导方法为例，来了解CAR-T产品生产过程中需要进行的质量控制。

该生产过程分成三个部分：质粒生产工艺、慢病毒载体生产工艺、CAR-T生产工艺。

简化过程为：建立符合要求的大肠杆菌生产用种子库，复苏后经发酵、收获、纯化得到需要的质粒，再通过3质粒、4质粒系统转染293T细胞收获慢病毒载体，经纯化后转染供者的T细胞后得到CAR-T。

CAR-T产品生产中的每个工艺环节都影响最终成品制剂的质量。基于不同的工艺环节都需要开展质量研究、制定质量标准以控制相应的风险，保障最终成品的质量，国内外监管机构对其生产的各个阶段均有相应的法规或者指导文件，梳理如下，感兴趣的小伙伴可去公众号后台回复“CAR-T法规”，下载相关文件原件。

中国相关管理制度与指南

CAR-T产品的各个生产环节均需要进行相应的质量研究并制定质量标准和要求，我们依据相应法规和指导文件进行了如下梳理。