期刊重磅 | AAV基因疗法帮助失明者恢复视力，双靶向CAR-NK大大提升抗肿瘤活性，CAR-T成功治疗自身免疫疾病……

近期重磅研究盘点

先天性黑蒙症（Leber Congenital Amaurosis，LCA），是最严重的遗传性视网膜病变，也是最常见的先天性失明疾病之一。大约每4万新生儿中有1人出生时或出生后一年内双眼视觉功能逐渐丧失，导致先天性失明。

近日，一篇发表在 Cell 子刊 《iScience》上题为“Night vision restored in days after decades of congenital blindness”的研究报告中，两名因 GUCY2D 基因突变导致的先天性黑蒙而失明的患者，接受高剂量的 AAV 基因治疗几天后，眼睛在弱光条件下对光敏感度提高了数千倍，基本上纠正了最初的夜间视力缺陷。

这项研究结果证实了腺相关病毒（AAV）递送 GUCY2D 基因的疗法可以恢复视杆细胞光感受器功能。

CAR-NK细胞免疫疗法，相对其他细胞免疫疗法来说，更安全、更快、成本效益更高。然而CAR-NK治疗仍面临许多挑战，特别是导致血液肿瘤逃避免疫监测的CAR-NK功能障碍。NK细胞中的CAR会激活并促进CAR同源抗原通过胞啃从肿瘤向NK细胞的转移，导致肿瘤细胞和CAR-NK细胞之间的靶抗原减少，工程细胞靶向彼此而进行自我攻击。NK细胞大量内耗并加快衰竭，出现代谢功能障碍和抗肿瘤反应减弱。

近日，一篇发表在《Nature Medicine》上题为“KIR-based inhibitory CARs overcomeCAR-NK celltrogocytosis-mediated fratricideand tumor escape”的研究报告中，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员开发了一种新自然杀伤（NK）细胞工程方法，通过添加第二种嵌合抗原受体(CAR)作为逻辑门，使用两个信号来消除一个靶细胞。

临床研究表明，双CAR-NK细胞通过克服导致NK细胞功能障碍和肿瘤复发的过程，改善了肿瘤特异性，增强了抗肿瘤活性。

溶瘤病毒疗法，是利用病毒选择性复制及特异性杀伤肿瘤细胞，并刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应进行治疗的新型病毒免疫疗法，具有复制高效、杀伤效果好和毒副作用小等特点。但研究发现静脉注射的RNA溶瘤病毒易受到人体产生的抗病毒中和抗体的影响而限制重复给药的疗效。

近日，在《Nature Communications 》上发表了一篇题为“Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer”的研究报告中，Oncorus的Edward M. Kennedy等人将具有溶瘤活性和临床安全性的塞内卡谷病毒（SVV）和柯萨奇病毒A21（CVA21）的RNA基因组封装进脂质纳米颗粒中，人工合成了一种全新的RNA病毒（vRNA/LNP）。并通过重复静脉注射到小细胞肺癌和黑色素瘤异种移植模型中，发现即使是存在抗病毒中和抗体时，vRNA/LNP疗法仍可以显著抑制小鼠肿瘤生长，且受试小鼠体重没有明显的下降。

研究表明，利用LNP包裹溶瘤病毒的RNA基因组（vRNA），进而在体内“合成RNA病毒”。这种新型RNA疗法可支持重复静脉给药无惧血液中的病毒中和抗体，完成药物递送、肿瘤细胞的选择性复制、病毒组装、扩散等，且能在多种癌症模型中发挥明显的抗肿瘤功效。

睾酮是调节男性表现型和生殖功能的发育和维持的关键激素，间质细胞主要负责通过一个涉及多基因的多步骤过程产生睾酮。当其中一个基因缺失时，Leydig细胞衰竭 (Leydig cell failure, LCF) 就会发生，进而会导致睾酮缺乏，由此导致精子生成受阻和不孕。

近日，一篇发表在《Cell Reports Medicine》杂志上题为“AAV-mediated gene therapy produces fertile offspring in the Lhcgr-deficient mouse model of Leydig cell failure”的研究报告中，中山大学项鹏课题组与中山大学附属第一医院邓春华团队合作，通过对黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体 (luteinizing hormone/ choriogonadotrophin receptor, Lhcgr) 缺陷的LCF小鼠模型进行研究，通过间质注射驱动外源性Lhcgr在祖Leydig细胞中表达，研究人员发现青春期Lhcgr ^−/−小鼠经AAV8-Lhcgr治疗后睾丸激素显著恢复，Leydig细胞成熟。这种基因疗法部分恢复了性发育，实质上恢复了精子发生，并有效地产生了可生育的后代。此外，这些良好的效应可以在成年Lhcgr ^−/−小鼠中重现。

研究表明，AAV介导的基因治疗在Lhcgr缺陷的LCF小鼠模型中恢复睾酮分泌、重启性发育、挽救精子发生并恢复生育能力，可能具有未来的临床应用价值。

侵袭性肺曲霉病，是由真菌感染引起的严重肺部疾病，多继发于有基础疾病如糖尿病、血液病、肿瘤病史等，或者免疫力严重下降的一类病人，治疗困难，病死率非常高。临床常用抗真菌药物治疗，但疗程较长且副作用较大。

近日，一篇发表在《Science Translational Medicine》上题为“CAR T cells targeting Aspergillus fumigatus are effective at treating invasive pulmonary aspergillosis in preclinical models”的研究报告中，来自德国维尔茨堡大学和慕尼黑大学等研究机构的研究人员开发出一种对CAR-T细胞工程化过程进行改进的方法----添加了一种靶向烟曲霉菌细胞壁的CAR受体。

通过测试发现他们新设计的CAR-T细胞，能够识别多种菌株的烟曲霉菌；能够通过释放穿孔素和颗粒酶B来阻碍这种真菌生长，从而杀死它们 。CAR-T细胞直接移动到感染部位，并且在附着在真菌上时，降低了真菌的数量，同时可帮助免疫系统消除这种真菌感染。

研究结果表明，类似于用于治疗癌细胞的T细胞工程化方法也可用于其他应用，比如对抗真菌感染。

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